Топічні ретиноїди препарати застосування в таблиці. Ретиноєва кислота для шкіри обличчя: інструкція із застосування, ефективність та відгуки

сторінки: 10-13

Л.А. Болотяна, д.м.н., професор, зав. кафедрою, В.М. Сідельник, к.м.н. кафедра дерматовенерології Харківська медична академія післядипломної освіти, Т.С. Осипенко, головний лікар Харківської міської шкірно-венерологічний диспансер № 4

В даний час ретиноїди є однією з ефективних груп препаратів, їх впровадження в практику стало поворотним моментом в терапії деяких хронічних дерматозів (псоріаз, іхтіоз, червоний волосяний висівковий лишай та ін.). За своєю значимістю відкриття ретиноидов можна порівняти з введенням в терапію дерматозів кортикостероїдів, ПУВА-терапії, імуносупресивних і иммунокорригирующих засобів, цитостатиків. В останні роки дерматологи все частіше стали використовувати в лікуванні хворих з акне не тільки топические, але і системні ретиноїди. Це пов'язано з нагромадженням досвідом їх застосування в клінічній практиці, а також з появою упевненістю фахівців у високій безпеки системних ретиноїдів при тривалому застосуванні у осіб з важкими формами акне.

Усередині самої групи ретиноїдів спостерігається істотна гетерогенність як за властивостями, так і за результатами клінічного використання.

Ретиноїди беруть участь в регуляції транскрипції генів шляхом активації рецепторів, розташованих в ядрі. Ретиноїди (ліганди) зв'язуються з факторами транскрипції (рецептори ядра), а потім утворився комплекс «ліганд- рецептор» приєднується до ділянки промоції відповідного гена, в результаті чого синтезуються речовини, що зумовлюють фармакологічну дію (як лікувальний, так і побічна).

Таким чином, при зовнішньому і системному застосуванні ретиноїди надають Антікомедогенно, себостатіческую, протизапальну, керато- і імуномодулюючу дію, активують процеси регенерації в шкірі, стимулюють синтез колагену, збільшують продукцію мукополісахаридів і глікозаміногліканів.

Вивчення механізму дії 14 синтетичних аналогів вітаміну А дозволило виявити, що біологічним ефектом володіють ретиналь, ретинол, ретиноєва кислота і їх похідні. Ці сполуки модифікують проліферацію, диференціювання і функціональну активність клітин мезенхімального, ектодермального походження. Основні показання до застосування ретиноїдів: різні прояви акне, себорея, розацеа, хвороба Фавра - Мушлі (третиноин), періоральний дерматит (ізотретиноїн), червоний плоский лишай (етретінат), важкі форми псоріазу, вроджений іхтіоз, червоний волосяний висівковий лишай, хвороба Дарині ( ацитретин).

До ретиноїдами I покоління   відносяться вітамін А (ретинолу ацетат, ретинолу пальмітат), третиноин (транс-ретиноєва кислота), ізотретиноїн, алітретіноін (9-цис-ретиноєва кислота); II покоління   - етретінат і ацитретин; III покоління (аротіноіди)   - тазаротен і бексаротен. Дещо осібно стоїть адапален, похідне нафтоевой кислоти, що володіє властивостями вітаміну А, але відрізняється за хімічним складом від усіх поколінь ретиноидов. З 1968 р синтезовано понад 1 500 ретиноидов, вивчена їх здатність викликати біологічні відповіді в організмі тварин і людини, проте тільки кілька десятків з них використовується сьогодні в світовій лікувальній практиці (див. Таблицю).

третиноїн   є природним метаболітом ретинолу. При прийомі всередину пригнічує диференціацію і зростання клона змінених клітин крові, включаючи міелолейкозние клітини людини. У 1969 р A. Kligman повідомив, що третиноин ефективний при акне, і вперше спробував пояснити його механізм дії. При місцевому застосуванні 0,1% третиноин підсилює проліферацію клітин в сосочковом шарі шкіри, знижує адгезію клітин, що беруть участь в утворенні акне, сприяє вирівнюванню поверхні шкіри без ознак запалення. Антікератотіческое дію ретиноїдів обумовлено зменшенням зчеплення рогових клітин, що пояснюється зміною складу міжклітинної речовини. Щоденне використання 0,05% крему третіноіна для корекції фотоповрежденія досить швидко призводить до зменшення глибини зморшок, корелює з появою в епідермісі мукополісахаридів, проте швидке початкове поліпшення носить тимчасовий характер.

Третиноїн використовується у вигляді 0,05- 0,1% крему, 0,05% лосьйону або 0,1% розчину в основному для лікування акне, в клініці яких переважає утворення папул, пустул, комедонов. Можливе чергування аплікацій третіноіна і бензоїлу пероксиду з інтервалом 12 або 24 год між кожним нанесенням. Клінічна ефективність застосовуваної терапії стає очевидною через 6 8 тижнів терапії. Третиноїн в концентрації 0,05% може використовуватися для лікування розацеа, Порушень процесів кератинізації, пігментації шкіри (хлоазма) і деяких неопластичних процесів шкіри.

На початку 80-х років минулого століття в літературі стали з'являтися відомості про наявність у похідного цісретіноевой кислоти (Ro-4-3780) яскраво виражених регуляторних властивостей по відношенню до сальних залоз тварин і людини. Через кілька років цей препарат був введений в клінічну практику під міжнародним назвою ізотретиноїн (13-цис-ізомер ретиноєвої кислоти). Вивченню унікальних властивостей препарату, що застосовується як місцево, так і системно, було присвячено значну кількість робіт у всьому світі. Встановлено, що ізотретиноїн, взаємодіючи з ядерними рецепторами, в більшій мірі, ніж інші ретиноїди, впливає на процеси диференціювання клітин сальних залоз, що призводить до вираженого зменшення їх розмірів, придушення активності і різкого зниження показників екскреції шкірного сала. Залежно від тривалості застосування препарату розвивається його себостатіческую дію. Додатково ізотретиноїн виявляє помірну імуномодулюючу дію і володіє протизапальними властивостями.

Изотретиноин (роаккутан, Акнетіном) призначають всередину при конглобатні, флегмонозной і кістозної формах акне, важкій формі акне, акне, резистентних до традиційної терапії, акне, що супроводжуються вираженими психоемоційними порушеннями, соціальною дезадаптацією, атипових акне за типом піодермії особи, а також при наявності схильності до утворення рубців. У більш легких випадках досить місцевого застосування препарату (ретасол, ретиноевая мазь 0,05% і 0,1%).

Початкова добова доза Роаккутану становить 0,05 мг / кг, але ефективність і побічні дії  препарату у різних хворих відрізняються, тому через 4 тижні терапії необхідно індивідуально підібрати підтримуючу дозу - від 0,1 до 1 мг / кг. Максимальну добову дозу 1 мг / кг призначають протягом обмеженого періоду. Низька біодоступність (25%) при прийомі препарату натще підвищується після прийому їжі (до 40%). Ефект лікування відзначається через 2- 4 нед прийому препарату, терапія триває 12- 20 тижнів. Приблизно у 80% пацієнтів спостерігається повне вилікування або тривала ремісія.

У 2001 р в Бельгії була запатентована нова технологія виробництва изотретиноина для прийому всередину - Lidose ( «твердий розчин»), що поєднує властивості твердої оболонки препарату з характеристиками засвоюваності рідкої форми, що дозволяє збільшити біодоступність изотретиноина на 20% в порівнянні з наявними на ринку продуктами, зберегти високу ефективність препарату, скоротити кількість прийнятого всередину изотретиноина на 20% і, отже, знизити як добову, так і курсову його дозування. Терапевтична доза Акнетіном ( «СМБ Технолоджі СА», Бельгія, на замовлення «Ядран», Хорватія) становить 0,4- 0,8 мг / кг на добу; 100- 120 мг / кг - на курс терапії. Результати трьох порівняльних досліджень біоеквівалентності Акнетіном і Роаккутану, проведених в США, Франції і Бельгії, показали, що капсула Акнетіном 8 мг біоеквівалентною капсулі Роаккутану 10 мг, а капсула Акнетіном 16 мг - капсулі Роаккутану 20 мг. Зниження вмісту изотретиноина в кожній капсулі на 20% потенційно має викликати менша кількість побічних ефектів. Акнетіном доступний для більшої кількості пацієнтів, так як зниження вмісту изотретиноина на 20% за рахунок його екстрабіодоступності зумовлює зменшення вартості препарату на 20%. Інноваційна форма изотретиноина для системного застосування дозволяє значно підвищити ефективність лікування хворих з важкими формами акне.

Зовнішньо ізотретиноїн застосовується для лікування акне, себорейного дерматиту, розацеа, периорального дерматиту. Мазь (гель) наноситься тонким шаром 12 рази в добу протягом 4 12 тижнів.

У вітчизняних клінічних рекомендаціях з лікування акне легкого та помірного ступеня тяжкості важливе місце займають   комбіновані засоби зовнішньої терапії   (Фіксовані комбінації). Це обумовлено тим, що застосування зовнішньої комбінованої терапії підсилює терапевтичний ефект, забезпечує вплив на максимально можливу кількість механізмів патогенезу акне, знижує резистентність мікроорганізмів до антимікробних засобів, покращує переносимість компонентів фіксованої комбінації, зменшує терміни лікування акне.

Одним з комбінованих топічних препаратів є гель Ізотрексин, що містить синтетичний ретиноид - ізотретиноїн 0,05%, що демонструє значний профіль комедолітіческіх і себостатіческую властивостей, і антибіотик з групи макролідів - еритроміцин 2%, що характеризується низьким відсотком резистентності бактеріальної фолікулярної мікрофлори. Ізотрексин призначений для лікування запальних і незапальних aкне легкого та середнього ступеня тяжкості. Гель наносять 1 2 рази на добу на уражені ділянки попередньо очищеної шкіри (при особливо чутливій шкірі  крем використовують через день). Тривалість терапії визначається індивідуально, але становить не менше 2 3 міс, в підтримуючому режимі рекомендується застосовувати Ізотрексин рідше - від 1 до 3 разів на тиждень протягом декількох місяців.

Давно відомо позитивний вплив етретіната (тигазон) при дерматозах з порушенням кератинізації (псоріаз, фолікулярний дискератоз Дарині, іхтіозіформная еритродермія, долонно-підошовні кератодермії і ін.). В даний час в арсеналі фахівців є більш ефективний препарат, що викликає менше ускладнень. Неотігазона (ацитретин)   відноситься до II покоління ретиноидов, при системному застосуванні регулює процеси регенерації, диференціювання і зроговіння клітин шкіри. Ацитретин призначається хворим на псоріаз по 10 25 мг / добу протягом 4 12 тижнів з подальшим прийомом в індивідуальній підтримуючій дозі (при недостатній ефективності дозу можна збільшити, але не більше 75 мг / добу).

В останню генерацію ретиноидов увійшли два синтезованих речовини з ретіноідоподобним дією. речовина тазаротен   у вигляді 0,05% і 0,1% гелю (Тазорак, зораки), будучи пролекарством, в шкірі гідролізується до кислоти, яка стимулює ядерні рецептори до ретиноєвої кислоти. Через вираженого дратівної дії препарат застосовується в основному для лікування псоріазу, рідше - акне.

адапален   - похідне нафтоевой кислоти з ретіноідоподобним дією, є ефективним засобом в місцевій терапії акне (0,1% гель на водній основі - Дерів, в комбінації з кліндаміцином - Дерів С). Молекула адапален стійка до впливу сонячного світла і кисню (на відміну від препаратів групи третіноіна), завдяки своїй ліпофільності швидко проникає у верхні шари шкіри. Терапевтична ефективність препарату пояснюється тим, що молекула адапален селективно зв'язується з ядерними γ-рецепторами ретиноєвої кислоти сально-волосяного фолікула, що в кінцевому підсумку призводить до зменшення сцепленности кератиноцитів і прискорює їх десквамацію. Відсутність взаємодії з ядерними α-рецепторами ретиноєвої кислоти, стимуляція яких викликає лущення і різку сухість шкіри, дозволяє звести до мінімуму побічні реакції, які спостерігаються при використанні препаратів групи третіноіна. Протизапальна активність адапален обумовлена ​​зниженням освіти інтерлейкіну-1α, -8, фактора некрозу пухлини-α, лейкотриена В4.

Адапален необхідно наносити 1 раз в день на очищену і суху шкіру уражених ділянок протягом 6 12 тижнів; можлива комбінація з іншими місцевими протівоугревие засобами (з урахуванням ступеня тяжкості процесу). У початковий період лікування (6 тижнів) найбільш виражене регрессирующее вплив діфферін надає на відкриті і закриті комедони, пустули. Папули регресують протягом усього періоду лікування, при цьому зворотний розвиток незапальних елементів відбувається швидше, ніж запальних.

При лікуванні системними ретиноїдами   досить часто зустрічаються небажані шкірні реакції  (Фаціальний дерматит, хейліт, алопеція, ламкість нігтів, фотосенсибілізація та ін.). Можливі побічні реакції з боку травної системи (сухість у роті, нудота, блювота, нестійке підвищення активності печінкових трансаміназ), центральної нервової системи (запаморочення, головний біль, підвищення внутрішньочерепного тиску та ін.). Крім того, при лікуванні ретиноїдами можливе підвищення концентрації тригліцеридів плазми крові, зміна маси тіла. Інші побічні ефекти ізотретиноїну або ацітретіна, як правило, слабо виражені, є дозозалежними і повністю регресують після закінчення лікування.

Ретиноїди не призначають жінкам у період вагітності та лактації. Розрахунок тривалості періоду обов'язкової контрацепції після курсу терапії ретиноїдами проводиться з урахуванням періоду напіввиведення: для виведення 99% препарату з організму потрібен час, рівне 7 періодів напіввиведення.

Період напіввиведення етретіната становить близько 100 днів, отже, обов'язкова контрацепція рекомендована протягом 2 років. Період напіввиведення ацітретіна - 2 дня. Але ацитретин може естеріфіцірованний в організмі з утворенням етретіната. У зв'язку з цим терміном обов'язкової контрацепції після прийому ацітретіна прийнято вважати 2 роки.

Період напіввиведення изотретиноина коливається від 7 до 39 год. Ізотретіноїн відсутня в організмі в фізіологічному стані, і повернення до ендогенних концентрацій ретиноїдів відбувається приблизно через 2 тижні після припинення лікування ізотретиноїном. Тому при прийомі изотретиноина всередину жінка дітородного віку повинна постійно застосовувати ефективні методи  контрацепції протягом 1 місяця до початку лікування, під час лікування і протягом 1 місяця після його завершення. Протизаплідні засоби необхідно рекомендувати навіть тим жінкам, які зазвичай не застосовують контрацепцію через безпліддя. Лікування системним ізотретиноїном слід починати лише на 2-3-й день нормального менструального циклу.

Препарати цієї групи протипоказані при базальноклітинній епітеліомі, підвищеної чутливості до третіноіна, ізотретиноїном, ацитретин. Системне призначення ретиноїдів протипоказано при вираженому порушенні функції печінки і нирок, гипервитаминозе А, значне підвищення рівня ліпідів у плазмі крові, наявності новоутворень.

При зовнішньому застосуванні ретиноїдів   практично завжди спостерігаються гіперемія і лущення шкіри в місцях нанесення препарату, а також відчуття печіння і загострення дерматозу на 1-й і 2-му тижні лікування. Використання препаратів ретиноєвої кислоти влітку через ризик виникнення пігментації обмежена. Не можна призначати ретиноїди одночасно всередину і зовнішньо, поєднувати з ультрафіолетовим опроміненням, препаратами з кератолитическим дією, проводити отшелушивающие косметичні процедури (пілінги). Необхідно з обережністю наносити препарат на чутливі ділянки шкіри, наприклад шию. З метою безпеки слід уникати застосування топічних ретиноїдів у вагітних, особливо в I триместрі, препарат не призначається дітям до настання статевої зрілості.

Використання сучасних системних і топічних ретиноїдів у вигляді монотерапії або у складі лікувального комплексу у хворих з хронічними дерматозами (акне, псоріаз, іхтіоз та ін.) Сприяє досягненню вираженого клінічного ефекту, вирішенню елементів висипу і реабілітації шкіри. Маючи в своєму розпорядженні широким вибором засобів для лікування та догляду за шкірою, лікар може направлено впливати на різні механізми розвитку дерматозів. При цьому важливим є регулярна корекція призначеного лікування та диспансерне спостереження за пацієнтом навіть після досягнення клінічної ремісії.

література

1. Волкова О.М., Осипова Н.К., Григор'єва А.А, Платонов В.В. Прогресивні технології ведення хворих з висипом хворобою // Клин. дерми. і венер. - 2010. - № 1. - С. 74-78.
  2. Гущина Н., Корчова Т. Ефективна зовнішня терапія пацієнтів з висипом хворобою // Рус. мед. журн. - 2005. - Т. 13, № 7. - С. 23-26.
  3. Мавров І.І., Болотна Л.А., Сербіна І.М. Основи діагностики і лікування в дерматології та венерології: Керівництво для лікарів, інтернів та студентів. - Х .: Факт, 2007. - 792 с.
  4. Молочков В.А., Семенова Т.Б., Молочков А.В., Корнєва Л.В. Акне: клініка, діагностика, лікування. Навчальний посібник: М., 2006. - 18 с.
  5. Самгин М.А., Монахов С.А. Нове у патогенезі та місцевої терапії вугрової висипки // Укр. дерматол. і Венероль. - 2003. - № 2. - С. 31-38.
  6. Сосніна Е.А., Чистякова И.А. Особливості клінічних проявів та терапія хворих пустульозні псоріаз // Леч. лікар. - 2011. - № 10. - С. 18-24.
  7. Amichai B, Shemer A, Grunwald MH. Low-dose isotretinoin in the treatment of acne vulgaris // J. Am. Acad. Dermatol. - 2006. - Vol. 54, № 4. - Р. 644-646.
  8. Berbis P. Systemic retinoids (acitretin, isotretinoin) // Ann. Dermatol. Venereol. - 2007. - Vol. 134, № 12. - Р. 935-941.
  9. Cunliffe W.J., Collnick H.M. Acne. Diagnosis and management. - London United Kingdom, 2001. - 166 р.
  10. Layton A. The use of isotretinoin in acne // Dermatoendocrinol. - 2009. - Vol. 1, № 3. - Р. 162-169.
  11. Merritt B., Burkhart C.N., Morrell D.S. Use of isotretinoin for acne vulgaris // Pediatr. Ann. - 2009. - Vol. 38, № 6. - Р. 311-320.
  12. O "Reilly K., Bailey S.J., Lane M.A. Retinoid-mediated regulation of mood: possible cellular mechanisms // Exp. Biol. Med. - 2008. - Vol. 233, № 3. - Р. 251-258.
  13. Kontaxakis V.P., Skourides D., Ferentinos P. et al. Isotretinoin and psychopathology: a review // Ann. Gen. Psychiatry. - 2009. - Vol. 20, № 8. - Р. 22-28.
14. Plewig G. Isotretinoin Therapie: Wann, was, wie? // In: Fortschritte der praktischen Dermatologie und Venerologie - Springer Berlin Heidelberg, 2005. - Р. 245-258.
  15. Sardana K., Garg V.K. Efficacy of low-dose isotretinoin in acne vulgaris // Indian. J. Dermatol. Venereol. Leprol. - 2010. - Vol. 76, № 1. - Р. 7-13.
  16. Львів А.Н., Кирилюк А.В. Роаккутан® в терапії вугрової хвороби: Стандартні режими терапії і нова схема низьких доз // Рус. мед. журн. - 2008. - Т. 16, № 23.

Про ретиноєвої кислоти

Ретиноєва кислота випускається під різними торговими назвами. Першим почав випускатися препарат Ретин-А (Retin-A).

Хімічно ретиноевая кислота являє собою так звану повністю транс-ретиноевую кислоту, яка є активною формою ретинолу, або вітаміну А. Коли ми приймаємо вітамін А, він в кілька етапів трансформується в ретиноевую кислоту. Вона, в свою чергу, виділяється в кровотік, і потрапляє в усі клітини, які здатні її засвоїти. Вона бере участь в 32 різних клітинних функціях, як всередині, в ядрі клітини, так і зовні, в робочій частині клітини.

Один з багатьох різних біологічних ефектів ретиноєвої кислоти полягає в регулюванні епітеліальної тканини, для того щоб вона залишалася нормальною. У певних концентраціях ретиноевая кислота підтримує нормальну функцію шкіри, або епітеліального шару, або ектодерми у ембріона. У більш високих концентраціях, так званих лікарських дозах, вона може змінювати патологічні форми, роблячи їх більш нормальними. Це відноситься як до внутрішнього, так і до зовнішнього застосування вітаміну А.

Зовнішній ретинол біологічно неактивний, тому він повинен бути перетворений в ретиноевую кислоту. Клітини шкіри мають низьку здатність змінювати ретинол, якщо взагалі її мають. Він повинен застосовуватися у вигляді ретиноєвої кислоти.

Зовнішня ретиноевая кислота була розроблена в 1950-х роках в Німеччині, з метою лікувати так званий сонячний або фотохімічний кератоз - патологічний ріст клітин, в основному викликаний впливом сонця, який технічно стає передракових станом клітин шкіри. Препарат став більш-менш успішним.

В кінці 1980-х в США були опубліковані результати лабораторних досліджень, які показали, що при застосуванні ретиноєвої кислоти формується нова сполучна тканина (колаген), і це є об'єктивною причиною для зменшення зморшок. Після цієї публікації протягом декількох днів все запаси ретиноєвої кислоти в країні були розкуплені.

З тих пір ретиноевую кислоту вихваляють, лихословлять, знову вивчають, і призначають для поліпшення стану шкіри. Майже кожне дослідження показує зменшення зморшок в результаті застосування ретиноєвої кислоти, від слабкого до помірного. Найчастіше результати, отримані лікарями у всьому світі, виявляються краще, ніж думка тих, хто пробує препарат на собі, ймовірно, тому що люди покладають на нього занадто великі надії, сподіваючись отримати помітну підтяжку обличчя в тюбику.

Перші проби ретиноевую масок

Пізніше був винайдений лазер, який зчитує і оцінює стан шкірної поверхні. Пацієнти, які відчували на собі дію ретиноєвої кислоти, використовували її в якості маски для обличчя   близько шести місяців. Перед тим і після того як маску наносили на обличчя, його «читав» лазер. Він показав реальне розгладження всієї шкірної поверхні.

В іншому дослідженні, яке проводилося в 2005 році, 34 пацієнта застосовували 0,05% ретиноевую кислоту у вигляді крему протягом шести місяців. Щоб оцінити результати, були зроблені не тільки фотографії, але у 28 учасників дослідження брали біопсію з області скроні, один раз перед дослідженням, а іншим разом через 12 місяців.

Тут за допомогою мікроскопа були ретельно оцінені злегка атипові епідермальні і пігментні клітини, і товщина зони відновлення дерми, де утворилася нова сполучна тканина.

Середній показник кількості зморшок знизився, і атипові пігментні клітини скоротилися на 47 відсотків, а атипові епідермальні клітини - на 45 відсотків. Значення цього відкриття полягає в тому, що довгострокове зовнішнє застосування ретиноєвої кислоти може значно знижувати ймовірність розвитку раку шкіри. Але цей висновок потребує подальшого довгострокового дослідження. Вкрай складно працювати з досліджуваної групою протягом досить довгого часу, щоб отримати точні дані.

Суть цих результатів в тому, що ретиноевая кислота корисна для шкіри при довготривалому застосуванні. Згодом з'явилися негативні заяви про тривалому прийомі ретиноєвої кислоти, які виявилися неспроможними. Вони є досить непереконливою причиною, щоб відмовлятися від її використання. Для того, щоб побачити, який ефект може надати зовнішнє застосування ретиноєвої кислоти, потрібен цілий рік.

Це недешево, але безліч інших чудових масок і кремів теж коштують досить дорого, а за результатами, які обіцяють ці чудодійні засоби, варто дуже мало наукових доказів, якщо вони взагалі є. Ці обіцянки занадто гарні, щоб опинитися правдивими.

І останнє, що потрібно пам'ятати тим, хто шукає чудодійний засіб від зморшок: посмішка - це підтяжка обличчя, яка вам нічого не варто.